Life Med亮点 | YAP/TAZ是链接机械力感知与衰老的桥梁

衰老是生物个体在整个生命过程中的渐进性功能衰退。分子和细胞损伤随着时间累积，导致身体机能和认知能力逐渐丧失，对疾病和死亡的敏感性增加。尽管已有大量研究提出了衰老的特征，例如细胞衰老和线粒体功能障碍，但衰老相关变化是如何起始并最终导致机体衰老的具体机制还不清楚。

细胞衰老指由细胞应激压力诱导的细胞周期停滞状态，伴有炎症和相关分泌表型。最近的研究表明细胞衰老是衰老的重要机制。通过γ-H2A.X和衰老相关的β-半乳糖苷酶活性分析发现，老年小鼠的肝脏、皮肤、肺和脾脏中检测到大量的衰老细胞，但在心脏、骨骼肌和肾脏中未检测到，表明衰老存在组织特异性机制。尽管目前仍不清楚细胞衰老是否在组织中按顺序发生，但在临床试验中，选择性清除衰老细胞可以缓解组织功能障碍。在衰老过程中，细胞外基质（ECM）的完整性因胶原蛋白断裂、糖基化、交联及蛋白质积聚等降低，导致ECM的物理、机械和结构特性发生变化。机械应力对细胞衰老的调控已有广泛研究。目前已经发现了响应机械力的关键感应分子，例如Piezo家族拉伸敏感通道蛋白，还有核内效应分子，如the Yes-associated protein (YAP) 及其同源蛋白TAZ，然而我们对细胞感知和响应机械信号的理解仍然有限。YAP/TAZ是Hippo通路的主要效应分子，该通路在调控器官大小中发挥关键作用。当 Hippo通路失活时，YAP/TAZ与TEAD家族等转录因子结合，诱导靶基因转录。这些基因包括细胞周期、细胞凋亡和细胞分化的调节因子。有趣的是， YAP/TAZ 对机械信号有强烈的反应，高机械力条件会激活YAP/TAZ，而低机械力条件会抑制它们。Piccolo课题组发现在机体衰老过程中，真皮成纤维细胞和主动脉血管平滑肌细胞等基质细胞的核内YAP/TAZ水平下降，但在上皮细胞、神经元或淋巴细胞中没有下降。这种下降与肌动球蛋白张力的逐渐降低有关。尽管在此过程中YAP的磷酸化不变，但是表达YAP的Hippo通路磷酸化位点突变体却成功抑制了衰老表型。因此，还需要进一步的遗传学证据来阐明经典Hippo通路在基质细胞衰老中的作用。进一步的研究发现，核内YAP/TAZ的下降导致其靶基因Actr2（编码Arp2/3肌动蛋白核复合物核心成分蛋白）和Lmnb1（编码核膜结构蛋白Lamin B1）的表达减少，从而损害核膜完整性，使DNA暴露在细胞质中，激活了下游cGAS-STING信号通路及衰老相关分泌表型（图1）。图1. YAP/TAZ抑制基质细胞衰老的机制这个有趣的研究不仅揭示了YAP/TAZ调节cGAS-STING通路的分子机制，还将机械信号与衰老联系起来。但是机械信号在衰老中的作用是复杂的，仍然有许多问题需要进一步研究。第一、YAP/TAZ调控衰老的组织特异性是如何产生的？第二、衰老过程中这种机制是如何在基质组织与其他组织间相互作用的？第三、在其它生物学过程中，cGAS-STING通路是否在YAP/TAZ下游发挥更多的作用？点击最下方“阅读原文”，查看Life Medicine英文全文

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原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac039

作者简介

赵斌

浙江大学

浙江大学生命科学研究院教授，在肝癌起始细胞与免疫微环境互作、肿瘤代谢与肝癌发生发展、癌症的细胞分子机制及精准治疗、Hippo信号通路分子机制等前沿方向做出了多项高水平原创性工作。以第一或通讯作者身份（含共同）在Cell、Genes Development、Nature Cell Biology、Nature Communications、Cell Research、Cancer Research等知名期刊发表研究论文60余篇，入选爱思唯尔2021年中国高被引学者。主持国家自然科学基金重点项目、优青项目、国家重大研究计划项目子课题等。同时担任厦门大学兼职教授，中国细胞生物学学会细胞结构与行为分会理事，中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员，为Nature Genetics、Developmental Cell、Nature Communications等权威期刊的特邀审稿人。获得英国皇家学会牛顿学者、杭州市钱江特聘专家等多项荣誉。

制版：嘉明

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